El primer que aprenem quan ens endinsem en el món del càncer és que els tumors sorgeixen per una transformació maligna de les nostres pròpies cèl·lules. En aquest procés, arran d’una sèrie de canvis genètics –normalment adquirits– acumulats al llarg de la vida de l’individu, les cèl·lules perden el seu equilibri i cauen en una divisió cel·lular descontrolada. Així, una massa que no para de créixer s’aprofita dels nostres recursos en detriment del nostre benestar.
És clar, tendim a imaginar un tumor com aquesta massa uniforme de cèl·lules transformades –malignes– que han oblidat el seu propòsit. Però res més allunyat de la realitat: els tumors són com planetes on habiten i participen molts éssers diferents. I això ha suposat un repte per definir el càncer com a entitat.
Els tumors no només són cèl·lules que es divideixen
Llavors, el concepte és clar: un tumor suposa la creació de tot un ecosistema heterogeni on no només contribueixen aquestes cèl·lules malignes. El primer exemple que ens pot venir al cap són les cèl·lules del sistema immunitari. Amb un paper clau, actuen com una barrera al desenvolupament del tumor fins que es veuen superades i, fins i tot, poden esdevenir còmplices de generar-li un ambient favorable. I això precisament les fa un excel·lent objecte d’investigació per tal d’explorar estratègies terapèutiques. Vam parlar de la immunitat i el càncer en aquest article.
Cèl·lues humanes i cèl·lules no humanes
Però la història no acaba aquí, tenim molts més exemples de cèl·lules no tumorals que es troben dins del tumor. En aquest complex paisatge habiten cèl·lules mare que donen lloc als tipus cel·lulars normals; també hem de comptar amb l’arquitectura del teixit, és a dir, la matriu connectiva que dona suport, forma i consistència al teixit i on trobem cèl·lules com els fibroblasts, que poden ajudar a les cèl·lules canceroses; i inclús s’hi impulsa la formació de vasos sanguinis –en un procés anomenat angiogènesi– per on les cèl·lules canceroses troben una via d’escapament per disseminar-se a altres teixits llunyans (metàstasi).
Els elements anteriors tenen una cosa en comú: totes són cèl·lules humanes. Tanmateix, quan penses que ja tens el cas resolt, la realitat trenca els teus esquemes. I és que en els últims anys s’ha anat demostrant i acceptant l’important paper del conjunt de bacteris que habiten el nostre organisme –el microbioma– en el desenvolupament i progressió del càncer. Tant és així, que la contribució i alteració del microbioma es reconeix com una marca distintiva del càncer. No només això, sinó que més recentment aquestes interaccions s’han obert als misteriosos fongs del nostre organisme.
La difícil tasca de definir el càncer
Amb tot, ens fem a la idea que allò que entenem com a càncer implica una sèrie de trets distintius que inclouen la posada en escena d’agents molt diferents –com ara bacteris i fongs, dels quals parlarem més endavant–. En la frontera de les causes i les conseqüències, és clar que aquest ecosistema existeix com a part constituent del tumor permetent el manteniment i expansió de les cèl·lules canceroses.
Tanmateix, això que ara ens sembla tan evident, és un trencaclosques que porta molts anys desvelant-se i que encara avui continua. Trobar aquelles característiques fonamentals que defineixen el càncer és important per establir un terreny sòlid sobre el qual investigar i desenvolupar tractaments.
El càncer és una entitat heterogènia que va molt més enllà de les cèl·lules malignes
Les marques distintives del càncer
L’any 2000, els científics Douglas Hanahan i Robert Weinberg –l’últim premi Princesa de Asturias l’any 2004– publiquen a la revista Cell un article titulat The hallmarks of cancer (Les marques distintives del càncer). Conscients que el càncer és un conjunt de malalties amb comportaments molt diversos, el seu objectiu va ser enumerar aquelles característiques que es podien considerar comunes a través dels nombrosos tipus de càncers. Així, van proposar una sèrie d’habilitats funcionals adquirides per les cèl·lules necessàries pel desenvolupament de tumors malignes.
Sempre amb el suport i revisió de les evidències disponibles, les sis característiques incloses inicialment van ser ampliades a vuit en una reedició de l’article pels mateixos autors l’any 2011: Hallmarks of cancer: next generation. En un meravellós exemple de l’avenç i consolidació del coneixement científic, sempre provisional i perfectible, l’any 2022 Hanahan publica l’última part –per ara– a la revista Cancer Discovery: Hallmarks of cancer: New Dimensions, on suma quatre trets emergents nous. És en aquesta última publicació on s’inclou el paper del microbioma.
En la següent infografia, es resumeixen els 12 hallmarks actuals. Això ens permet entendre la complexitat del càncer i considerar els seus diversos actors des d’una perspectiva global.
Com veiem, les marques inicials estan més enfocades a les propietats de les cèl·lules canceroses per mantenir la seva divisió, evitar la mort i portar a terme la metàstasi. Amb el temps, s’ha anat veient la importància capital del seu microambient a través del sistema immunitari, primer, i del microbioma, més recentment.
Bacteris i fongs: habitants no tan estranys
Molts teixits i òrgans del nostre cos tenen microbiomes associats, cadascun amb dinàmiques i particularitats diferents en les seves poblacions. L’exemple més conegut és el de l’intestí. Sent així, no és una sorpresa que també estiguin implicats en la nostra salut, tot i que fora de l’intestí el paper dels microorganismes encara és menys conegut. D’aquesta manera, s’accepta que puguin haver diversos perfils de microbiomes, bé protectors o bé promotors de malalties.
Molts estudis proposen que espècies particulars de microorganismes –principalment bacteris– poden tenir efectes protectors o perjudicials en el desenvolupament del càncer o la resposta a la teràpia. Els mecanismes, tot i que no del tot coneguts, estarien relacionats amb la modulació del sistema immunitari per donar una resposta al tumor. La seva acció també podria contribuir a l’adquisició d’altres marques distintives del càncer.
Més enllà d’aquestes associacions, sobretot trobades a l’intestí, hi ha molta evidència de presència de bacteris dins dels mateixos tumors. Allà, òbviament, també tindrien un paper important en la patologia.
Els desconeguts fongs
Igual que els bacteris, els fongs també són una part important de la salut del nostre organisme. Tanmateix, no estan tant estudiats, i els seus papers romanen desconeguts. Se sap, però, de la seva presència en diversos tipus de tumors. Així, s’afegeixen a aquest sistema ja poblat per bacteris i el sistema immunitari i, per tant, contribueixen també en el complex comportament del tumor.
Ja per acabar…
Queda clar que l’heterogeneïtat és una característica inherent al càncer. I a aquesta li hem d’afegir una dimensió més: no totes les cèl·lules canceroses són iguals entre si dins d’un mateix tumor. Així, tenim un mosaic encara més complex de cèl·lules canceroses amb diversos comportaments i contribucions a l’evolució de la malaltia i resposta als tractaments. Això ha portat, en l’última dècada, al desenvolupament i consolidació de tecnologies d’anàlisi de cèl·lules individuals (single-cell). Coneixent totes les petites peces del trencaclosques i com encaixen en el sistema global, se’ns descobreix un món de matisos que ens obre les portes a teràpies més eficients i personalitzades.
Per saber-ne més
Cancer Discovery – Hallmarks of Cancer: New Dimensions
Cell – Pan-cancer analyses reveal cancer-type-specific fungal ecologies and bacteriome interactions
Wikipedia – Heterogeneidad tumoral
1. Imatge feta amb Biorender.com
2. Imatge feta amb Canva.com
